[ Pobierz całość w formacie PDF ]
wane s¹ aktualnie prace nad inhibitorami ³-sekretaz, ków hamuj¹cych syntezê cholesterolu, obni¿a to ryzyko
wykrywanych g³Ã³wnie dziêki wysoko wydajnym techni- w badaniach typu przypadek-kontrola(13,130,131). Zwi¹zki
kom przesiewowym. Znane s¹ trzy grupy inhibitorów miêdzy cholesterolem a metabolizmem A² potwier-
³-sekretaz: peptydowe (aldehydowe i difluoroketono- dzaj¹ badania doSwiadczalne: u królików przekarmia-
we), arylosulfonamidowe oraz laktamowe, z których nych cholesterolem wykryto podwy¿szony poziom A²
jeden wszed³ do I fazy badañ klinicznych(121). W badaniu i tworzenie siê blaszek amyloidowych(132), linie komórek
z u¿yciem myszy transgenicznych wykazano skuteczne nerwowych po dodaniu statyn produkuj¹ mniej A²(133,134),
obni¿anie poziomów A² i usuwanie depozytów amy- wreszcie spadaj¹ stê¿enia A² w p³ynie mózgowo-rdze-
loidowych po zastosowaniu inhibitorów ³-sekretazy(122). niowym Swinek morskich traktowanych simwastaty-
Warto te¿ zwróciæ uwagê, ¿e niektóre niesterydowe leki n¹(134). Wp³yw cholesterolu na metabolizm A² jest praw-
przeciwzapalne (ibuprofen, indometacyna, a szczegól- dopodobnie zale¿ny od jego udzia³u w aktywnoSciach
nie sulindak) powoduj¹ zmniejszenie produkcji A²1-42, sekretaz: stymulowaniu ±-sekretazy(135) i hamowaniu
zwiêkszaj¹c jednoczeSnie poziomy krótszych peptydów ³-sekretazy(136).
(np. A²1-38), nie wp³ywaj¹c przy tym na ca³kowite stê- Inn¹ badan¹ obecnie drog¹ hamowania syntezy A² jest
¿enia A², co mo¿e wskazywaæ na ich swoiste dzia³anie poszukiwanie leków dzia³aj¹cych na nieulegaj¹cy trans-
na aktywnoSæ ³-sekretaz(123). Kliniczne u¿ycie inhibito- lacji region matrycowego RNA prekursora amyloidu
rów ³-sekretazy mo¿e jednak okazaæ siê bardzo trudne ²APP, niektórych o w³aSciwoSciach chelatuj¹cych ¿e-
i obarczone powa¿nymi dzia³aniami niepo¿¹danymi ze lazo(137).
wzglêdu na dzia³anie hamowanego enzymu równie¿ na
²
inne substraty, takie jak receptor Notch (co mo¿e mieæ Metody ograniczaj¹ce agregacjê A².
znaczenie dla uk³adu krwiotwórczego oraz odpornoS- Beta-³amacze
ciowego(124,125)) czy Erb-B4(126), oraz na mo¿liwe odk³a- Opisano szereg substancji blokuj¹cych tworzenie siê
danie siê neurotoksycznych produktów metabolizmu w³Ã³kien amyloidowych in vitro, z których najwiêksze
²APP (CTF²). Ciekawszym celem badawczym mog¹ nadzieje budz¹ te, które zapobiegaj¹ lub opóxniaj¹ zja-
siê okazaæ ²-sekretazy, sklonowane i o poznanej struk- wisko nukleacji; s¹ to krótkie peptydy przypominaj¹ce
turze krystalicznej. Myszy, u których unieczynniono gen sekwencj¹ odcinek 17-21 peptydu A², który jest uwa-
BACE1 ( knock-outy BACE1-/-) nie tylko praktycznie ¿any za najwa¿niejszy w tworzeniu amyloidowego rdze-
nie produkuj¹ A² (co wskazuje na BACE1 jako na nia w procesie nukleacji, ale z substytucjami amino-
g³Ã³wn¹ ²-sekretazê), ale tak¿e nie wykazuj¹ istotnych kwasów (np. Pro), które typowo s¹ inkompatybilne
zmian fenotypowych(127,128). Ze wzglêdu na prawdopo- z tworzeniem struktury arkusza ². Peptydy te ³¹cz¹ siê
dobne istnienie bardzo licznych enzymów o aktywnoSci z sekwencjami A², uniemo¿liwiaj¹c fizycznie tworzenie
±-sekretazy, a co za tym idzie mnogoSci substratów, struktury arkusza ² i agregacjê (st¹d polski termin be-
jej farmakologiczne bezpoSrednie aktywowanie, choæ ta-³amacze , wprowadzony przez J. Vetulaniego; ang.
teoretycznie atrakcyjne, raczej nie wchodzi w grê jako beta-breakers). Pierwsz¹ tego typu substancj¹ by³ amid
potencjalna strategia leczenia AD. Warto jednak zwró- PPI-368, który nie tylko hamowa³ proces nukleacji, ale
ciæ uwagê na fakt, ¿e ju¿ obecnie stosowane leki (in- tak¿e zmniejsza³ wyd³u¿anie siê ju¿ istniej¹cych w³Ã³kien
hibitory cholinesteraz) prawdopodobnie stymuluj¹ jej amyloidowych; niestety, PPI-368 okaza³ siê byæ proteo-
aktywnoSæ poprzez poSrednie (via receptory muska- litycznie rozk³adany w osoczu, co uniemo¿liwia jego
rynowe M1 i M4) aktywowanie kinazy proteinowej C terapeutyczne zastosowanie. Inny peptyd z tej serii,
(ang. protein kinase C, PKC); dzia³anie takie maj¹ tak¿e PPI-1019 jest obecnie w fazie przygotowawczej do ba-
niestosowani jak dot¹d w klinice agoniSci receptorów dañ klinicznych(138). Problem, z którym spotykaj¹ siê che-
muskarynowych (np. ksanomelina). Istniej¹ równie¿ in- micy syntetyzuj¹cy peptydy o potencjalnym dzia³aniu
ne, niebezpoSrednie drogi stymulowania nieamyloido- leczniczym, to nie tylko brak ich rozk³adu proteolitycz-
gennej drogi metabolizmu ²APP; w warunkach labo- nego w surowicy, ale tak¿e efektywne przenikanie przez
ratoryjnych skutecznie obni¿aj¹ syntezê A² miêdzy barierê krew-mózg; jednym z takich peptydów jest ko-
innymi forbolowo-estrowe inhibitory PKC, inhibitory lejny kandydat do badañ klinicznych IA²5p, który do-
fosfataz proteinowych 1 i 2A, inhibitory GSK3² (wSród brze przenika przez barierê krew-mózg oraz zmniejsza
nich stosowane w klinice z innych wskazañ sole litu) depozyty amyloidowe i oko³odepozytow¹ odpowiedx
oraz niektóre hormony, takie jak estradiol i dihydro- zapaln¹ u transgenicznych myszy(139).
epiadrostednion(129). Inn¹ strategi¹ zmierzaj¹c¹ do ograniczenia agregacji
A² jest usuwanie z medium jonów cynku za pomoc¹
²
Inne drogi hamowania syntezy A². chelatorów, co oparto na obserwacji ³¹czenia siê jonów
Leki wp³ywaj¹ce na metabolizm cholesterolu cynku (a tak¿e miedzi) z A² i stymulowaniu przez nie
Badania epidemiologiczne wskazuj¹ na podwy¿szony agregacji A². Chelator cynku i miedzi, kliochinol za-
poziom cholesterolu jako na jeden z czynników ryzyka stosowano u myszy transgenicznych i uzyskano istotne
rozwoju AD; okaza³o siê te¿, ¿e stosowanie statyn, le- zmniejszenie liczby depozytów A²(140). Kliochinol znaj-
duje siê obecnie w fazie badañ klinicznych; z niepubli- chowywania równowagi stê¿eñ w krwi i mózgu po se-
kowanych danych wiadomo, ¿e jego stosowanie wp³y- kwestracji A² z surowicy(148). Nie wszystkie doniesienia
wa na poziomy A² w surowicy, zmieniaj¹c je stopnio- dotycz¹ce szczepionki s¹ jednak pozytywne; czêSæ eks-
wo, co mo¿e sugerowaæ efektywne usuwanie z mózgu(141). perymentów wskazuje na mo¿liwoSæ zmniejszania siê
odpowiedzi na szczepionkê wraz ze wzrostem liczby
²
[ Pobierz całość w formacie PDF ]